Иммунологические аспекты эффективности бактериальных препаратов при заболеваниях слизистой полости рта

Центральная больница №6 МПС России, Российский университет Дружбы народов (Москва).

С точки зрения современной клинической иммунологии ухудшение состояния здоровья человека характеризуется несколькими особенностями - снижением иммунной реактивности организма человека и населения в целом и, как следствие, повышением уровня острых и хронических заболеваний инфекционно-воспалительной природы. При таких состояниях определяющим этиологическим фактором становятся условно-патогенные возбудители (оппортунистические инфекции), чаще - ассоциации вирусно-микробных инфектов.

Основой эффективного развития и функционирования иммунной системы является регулярная "тренировка" и наработка способов и механизмов различных видов защиты. Это возможно только при наличии постоянной антигенной нагрузки. Сегодня же в большинстве случаев лечебный алгоритм ориентирован на элиминацию не только высокопатогенных инфектов, но и тотальную фармакологическую стерилизацию привычных зон обитания эндосимбионтных бактерий, что ведет к разрыву эволюционно-экологической цепи. По мнению академика Черешнева В.А., пренебрежение законами взаимодействия макро- и микроорганизмов ведет к появлению не только устойчивых форм инфектов и их ассоциаций, но и создает условия для формирования недостаточности местных и системных механизмов эффективной защиты. Такие состояния являются одной из причин развития синдрома вторичной иммунной недостаточности (2).

Согласно материалам, опубликованным в отечественной и зарубежной литературе, формирование вторичной иммунной недостаточности регистрируется при хронических рецидивирующих инфекционных заболеваниях, возбудителями которых являются бактерии, вирусы, грибы и др. Значительное влияние принадлежит антропогенным факторам - продуктам загрязнения окружающей среды в результате хозяйственной деятельности человека. Немаловажное значение имеют лечебные мероприятия - хирургические вмешательства, нерациональное назначение лекарственных средств, применение препаратов и пищевых ингредиентов, оказывающих супрессивное влияние но систему иммунитета. Последнее время определенное значение придается хроническому эмоциональному и физическому стрессу.

Учитывая все эти факты, понятен необычайно широкий интерес практических врачей различного профиля к проблеме коррекции нарушений местного и системного иммунитета. Особое место в ряду средств, оказывающих иммуномодулирующий эффект как на уровне органа-мишени, так и организма в целом, занимают бактериальные иммуномодулирующие препараты. По определению академика Хаитова P.M., к иммуномодулирующим относятся лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

Особое место с точки зрения иммунопатологии занимают инфекционно-воспалительные заболевания слизистых покровов полости рта. Во-первых, это место массивного контакта огромного количества антигенов, в том числе высокопатогенных. Естественно, при нарушении целостности механических факторов защиты возможно проникновение инфекции в организм. Во-вторых, лимфоидная ткань, составляющая помимо неспецифических факторов иммунной защиты полости рта (полиморфно-ядерные нейтрофилы, лизоцим, лактоферрин, секреторный иммуноглобулин А и др.) представлена значительным количеством "свободной", не заключенной в соединительно-тканную капсулу лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Она представлена либо в виде диффузной инфильтрации, либо в форме узелковых скоплений, лишенных замкнутого соединительно-тканного футляра. Кроме того, известно, что инфекционно-воспалительные заболевания слизистых оболочек полости рта являются этиологически и патогенетически связанными со значительным количеством патологий внутренних органов (Кирсанов А.И. и соавт., 2000).

Среди актуальных проблем современной стоматологии заболевания слизистых занимают одно из ведущих мест. У взрослых частота пародонтита и гингивита колеблется от 53 до 97,5%. Гингивит является типичной реакцией воспаления соединительной ткани в ответ на деятельность микрофлоры в зубном налете, приводящей к необратимым повреждениям десневого эпителия.

Если лечение не проводится, то гингивит как первичное заболевание с прогрессирующим течением переходит в пародонтит, что имеет решающее значение для потери зубов. За исключением редко встречающихся воспалительных процессов, обусловленных травмой, гингивит имеет инфекционное происхождение, причем в составе местной микрофлоры преобладают анаэробы и актиномицеты.

Патогенность микрофлоры в постоянно углубляющемся зубодесневом кармане, где имеются оптимальные условия для накопления зубного налета и формирования зубного камня, играет главную роль в процессе прогрессирования гингивита и перехода его в пародонтит. Различные виды воспаления десны и соответствующие им формы гингивитов, несомненно, обусловлены индивидуальной реактивностью больного, и особенно защитными свойствами слизистой оболочки полости рта.

Помимо дискомфорта и экономических затрат, связанных с лечением и протезированием, нередко микроорганизмы, ответственные за развитие этих заболеваний, становятся источником ряда эндогенных инфекций. В последние годы во многом благодаря достижениям микробиологи и иммунологии удалось убедительно продемонстрировать, что в этиопатогенезе наиболее распространенных заболеваний (гингивит, пародонтит, стоматит, кариес) важнейшая роль принадлежит резидентной транзиторной микрофлоре, обитающей в этой области. Это проявляется в различной степени изменчивости ассоциативных взаимоотношений среди представителей автономной флоры, в частичном или полном вытеснении характеристических видов, усиленном размножении бактерий, несвойственных для здоровой микрофлоры полости рта. Нужно отметить, что на современном этапе традиционные или реликтовые возбудители теряют свою актуальность в качестве основных этиологических факторов, вызывающих заболевания полости рта.

До настоящего времени нет ясности в понимании патогенеза гингивита и пародонтита. С одной стороны, обнаружение в пораженной области разнообразных продуктов микробного происхождения (протеазы и коллагеназы, эндо- и экзотоксины, аммиак, сульфиды и пр.) свидетельствует о прямом повреждающем действии присутствующих в пораженных участках слизистой и зубов микроорганизмов. С другой стороны, оппортунистические патогены, связанные с гингивитом и пародонтитами, могут интерферировать с иммунологическими локальными механизмами защиты, разрушая иммуноглобулины, лимфоциты, фибробласты, ингибируя активность фагоцитов и т. д.

Определенная роль на поздних стадиях пародонтита принадлежит простагландинам, синтезируемым иммунокомпетентными клетками тканей пародонта. Вероятнее всего, рассматриваемая патология обусловлена комплексом происходящих в полости рта процессов:

• нарушение колонизационной резистентности, вызываемое различными факторами, ведет к микроэкологическим нарушениям на поверхности зубов и слизистой десен;
• усиленное размножение оппортунистических патогенов как следствие микроэкологического дисбаланса приводит к развитию воспалительно-деструктивных процессов в слизистой и корневой системе зубов;
• ингибирование иммунных реакций сопровождается хронизацией патологического процесса и потерей зубов, ведущую роль в патогенезе играет дисбаланс местных иммунных реакций.

Исходя из имеющихся данных о целесообразности включения в комплекс лечебных и профилактических мероприятий при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта и пародонта многокомпонентных бактериальных препаратов, было предпринято исследование с целью изучения эффективности современного бактериального лекарственного средства Имудон. Препарат представляет собой поливалентный комплекс лизатов микроорганизмов, наиболее часто являющихся этиологическими факторами поражения слизистой полости рта, пародонта, рото- и носоглотки. В состав препарата входят Lactobacilus acidofilus, helfeticus, lactis, fermentatum, Streptococcus pyogenus (2 типа), faecinum, faecalis, sanguinis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynobacterium pseudodiphtenucum, Fusiformis fusiformis, Candida albicans. В качестве наполнителей использованы лактоза, манитол, поливинилпиролидон, сахарин, натрия бикарбонат, безводная лимонная кислота, аромат мяты порошкообразный, пальмитостериновый эфир глицерина, магния стеарат.

В исследование были включены 63 пациента с острыми и хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями слизистой полости рта и пародонта различной степени тяжести и формы поражения. В качестве группы сравнения использовали результаты исследований практически здоровых людей, не предъявлявших жалоб на состояние здоровья и не имевших признаков заболеваний полости рта - 21 человек. Параметры обследованных пациентов включали в себя пол, возраст, характеристики основного заболевания, частоту и длительность рецидивирования, Оценивали спектр лечебно-профилактических мероприятий, которые предпринимали пациенты с целью контроля болезни. Распределение пациентов по диагнозам и их характеристика представлены в таблице 1.

Как видно, пациенты, включенные в исследование, представляли собой тяжелую группу, преимущественно молодого, наиболее активного социально-физиологического возраста. Помимо временных затрат, необходимых для контроля над заболеванием слизистой оболочки полости рта, подавляющее количество пациентов отмечали значительный социально-психологический и экономический дискомфорт.

Таблица 1 Характеристика основных групп пациентов, включенных в исследование

Показатель Гингивит Пародонтит (степень тяжести) Острый Хронический Легкая Средняя Тяжелая Количество пациентов 7 11 13 17 15 Средний возраст 31 37 35 38 41 Пол (м/ж) 5/2 7/4 10/3 11/6 10/5 Длительность заболевания (мес.) 50,5 6,5 16,5 32 41,5 Частота обострений (кол-во/квартал) - 1 1,3 1,8 2,1 Длительность ремиссии (мес.) - 4,2 3,8 2,6 1,4 Применявшиеся лечебные мероприятия (%): - антисептические средства 85 95 95 98 100 - антибактериальные препараты 34 86 96 98 100 - хирургические методы 0 4 6 32 64 - постоянная терапия 0 9 81 96 98 Частота обращений к стоматологу (раз/год) 0,8 2,5 3,8 4,5 8,3 Социально-психологический дискомфорт (%) - отсутствует 96 62 11 5 0 - незначительный 4 38 68 32 15 - значительный 0 0 21 63 85

Учитывая многообразие и пестроту клинической картины, характеризующей и сопровождающей инфекционно-воспалительные заболевания слизистых полости рта и пародонта, тяжесть клинического состояния пациента мы оценивали по балльной системе. В перечень включены основные симптомы, определяющие характеристики патологического процесса:

1. пастозность десен;
2. застойная гиперемия;
3. кровоточивость;
4. пародонтальные карманы;
5. гноетечение;
6. под- и наддесневые камни;
7. подвижность зубов;
8. ретракция капиллярной десны;
9. боль;
10. рентгенологические изменения;
11. потери зубов;
12. лимфаденит;
13. запах изо рта;
14. повторные протезирования.
    
    Кроме того, учитывали общие симптомы интоксикации:
15. температура;
16. раздражительность;
17. повышенная утомляемость;
18. нарушения сна;
19. снижение работоспособности.
    
    Обращали внимание на самооценку пациентом своего:
20. психологического;
21. социального комфорта.

По степени выраженности того или иного критерия оценивали в баллах: 0 - отсутствие, 1 - умеренная выраженность, 2 - значительная выраженность. По сумме баллов были сформированы основные клинические группы - I, II, III, что соответствовало <10, >10 <20, >20 баллов. Таким образом, используя предпринятый способ комплексной оценки состояния пациентов, в I клиническую группу включили 28 пациентов (средний балл по группе - 8,5), во вторую - 19 (ср. балл - 17,8), в третью - 16 человек (ср. балл - 25,6).

Для оценки состояния иммунной системы изучали показатели параметров иммунного статуса, включающих основные популяции и субпопуляции лимфоцитов, экспрессирующих следующие рецепторы: CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD16/56+, CD71+, CD25+, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+. Функциональные тесты оценивали по реакции хемилюминесценции. Гуморальное звено - по концентрации основных классов иммуноглобулинов: Ig M, Ig G, Ig A, Ig E. Микробный пейзаж полости рта анализировали по данным детекции микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции. Набор инфектов включал: вирусы простого герпеса I и II типов, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, микоплазму, уреаплазму, хламидии, пилорический хеликобактер, стрептококки, стафилококки, грибы рода Candida. Иммунный ответ к этим же инфектам оценивали по концентрации специфических иммуноглобулинов класса G в парных сыворотках с интервалом забора материала через 30 дней после окончания курса терапии Имудоном.

Схема и дозировка препарата были ориентированы на тяжесть и длительность воспалительного процесса. При назначении препарата учитывали спектр сопутствующих заболеваний. При ограниченных процессах (пациенты I группы) назначали 8 таблеток ежедневно в течение 10 дней. Наличие рецидивирующих поражений, имеющиеся сопутствующие заболевания с возможной этиопатогенетической связью (II и III клинические группы) диктовали необходимость программного применения Имудона: по 6 таблеток в сутки в течение 20 дней. Рекомендовали курс каждые 3 месяца, всего 3 курса.

Результаты

При применении Имудона в различных группах пациентов как при назначении одного курса терапии, так и при программном лечении из нескольких курсов, не было отмечено каких-либо побочных реакций или нежелательных явлений. Пациенты в большинстве случаев отмечали улучшение субъективных ощущений со стороны полости рта: улучшалось отделение слюны, исчезали неприятные вкусовые ощущения и запах изо рта, уменьшалось количество налета и отложений на языке и зубах.

В первой группе пациентов уже на 3-й день приема препарата 85% пациентов отметили значительное уменьшение болезненных ощущений и кровоточивости десен при гигиенических мероприятиях полости рта. При осмотре: значительное уменьшение пастозности и отечности, ограничение и уменьшение зоны воспалительных изменений, очищение и уменьшение изъязвлений, появление свежих грануляций. Следует обратить внимание, что в этой группе пациентов применение Имудона представляло собой монотерапию. Никакие другие медикаментозные средства не использовались. Пациенты, которые предъявляли жалобы на неприятные ощущения при глотании, дискомфорт в "горле", видимое увеличение миндалин, отметили положительное влияние терапии и на эти симптомы. Ретроспективный анализ результатов терапии через 3 месяца показал:

1. В 96% случаев пациенты отметили хорошие и отличные результаты лечения Имудоном - исчезли болезненные проявления со стороны пораженных участков, значительно уменьшился дискомфорт при принятии пищи, в том числе раздражающих пищевых продуктов, 4% пациентов объяснили улучшение состояния использованием комплекса лечебных мероприятий и ограничением в наборе пищевых продуктов, отказе от химически и физически раздражающей пищи.
2. После проведения курса лечения Имудоном 62% пациентов, имеющих сопутствующие заболевания со стороны органов верхних дыхательных путей, указали на значительное улучшение состояния "горла", миндалин, носового дыхания. 49% высказали удовлетворение улучшением состояния со стороны органов пищеварения - исчез дискомфорт в желудке после принятия пищи, нормализовалась функция кишечника.
3. При объективном исследовании состояния слизистой оболочки полости рта непосредственно после окончания курса терапии Имудоном специалистами зафиксировано отсутствие признаков острого воспалительного процесса и его хронизации, улучшение состояния характеристик слизистых оболочек, выраженная положительная динамика при исходных хронических вялотекущих и рецидивирующих поражениях.
4. У 3 пациентов этой клинической группы в период применения Имудона были рекомендованы антибактериальные средства, не связанные с течением основного заболевания. Одна пациентка страдала системной красной волчанкой, результат терапии был оценен ею как отрицательный, хотя объективно имелись положительные сдвиги со стороны слизистой оболочки; в 2 случаях антибактериальные средства применялись планово по поводу обострения хронических заболеваний нижних дыхательных путей.

Анализ эффективности Имудона методом самооценки пациентами и в результате изучения объективных критериев представлен в таблице 2.

Таблица 2. Оценка эффективности Имудона в I клинической группе пациентами и врачами

Оценка результатов (%) Положительный Отрицательный Удовлетворительный Не оценен Пациенты 94 1 0 5 Врачи 96 0 4 0

При анализе результатов лабораторных и инструментальных методов исследований клинически значимых изменений со стороны основных параметров гомеостаза выявлено не было. Представляет интерес состояние микробного пейзажа слизистой полости рта и его динамика под влиянием терапии Имудоном. До лечения микробиоценоз характеризовался наличием набора патогенных и непатогенных микроорганизмов, чаще всего выявляли ассоциации вирусно-микробных инфектов. Адекватность контроля к этим инфектам оценивали по результатам динамики серологического профиля в сыворотках до и через 30 дней после окончания курса лечения Имудоном. Результаты анализа представлены в таблице 3.

Таблица 3. Эффективность Имудона на состояние микробиоценоза слизистой полости рта и гуморального иммунного контроля к некоторым инфекционным антигенам

Наименование антигена Процент выявляемости Детекция методом полимеразной цепной реакции Процент выявляемости Значимые концентрации специфического Ig G До После До После Cytomegalovirus 11 7 18 11 Herpes simpl. virus I 50 20 38 27 Herpes simpl. virus II 23 13 26 15 Epstein Barr virus 16 11 21 17 Chamydia trachomatis 31 20 66 40 Mycoplasma hominis 23 15 56 30 Helicobacter pylori 28 15 59 20 Candida Albicans 31 17 54 21 Staphylococcus Aureus 49 28 68 43

Рисунок 1. Эффективность терапии Имудоном во II и III клинических группах

Представленные данные демонстрируют диагностически значимые изменения в микробиоценозе слизистых оболочек полости рта и пародонта у пациентов I клинической группы. Отмечено также снижение количества пациентов, у которых наблюдали тенденцию к ослаблению иммунного гуморального контроля к возможным причинно значимым патогенам. Процент снижения выявляемых инфектов колебался от 10 до 50%, при этом повышение неспецифического иммунного контроля по данным уровня поздних специфических антител выявлялось в среднем у 10-15% обследованных пациентов. Наибольший эффект по элиминации инфектов и повышению уровня специфического контроля зафиксирован для грибов рода Candida и золотистого стафилококка.

При определении клеточных и функциональных характеристик иммунного статуса включенных в I клиническую группу пациентов не зафиксировано диагностически значимых изменений, а имеющиеся отражали варианты многообразия конфигураций параметров иммунного статуса и не имели клинического значения с точки зрения необходимости коррекции.

При анализе эффективности применения Имудона во II и III клинических группах обращало на себя внимание более тяжелое состояние как местных проявлений поражения слизистых оболочек полости рта и пародонта, так и выраженность общих или системных проявлений заболевания. С позиций нозологического диагноза эта группа представлена хроническим пародонтитом средней и тяжелой степени тяжести. Назначение Имудона входило в набор лечебных мероприятий, предусматривающих комплексность, индивидуальность, систематичность. Основным показанием к назначению Имудона были неудовлетворительные результаты предшествующих схем и программ терапии. Оценка клинических результатов терапии Имудона представлена на рис. 1.

Как видно на представленном рисунке, Имудон эффективен как во II, так и в III клинических группах. По всем анализируемым характеристикам во II клинической группе отмечены более выраженные положительные эффекты. Наибольший клинический результат детектируется по симптомам, отражающим местные изменения в патологическом очаге. При этом уже в течение первых 3-5 дней от начала приема Имудона 68% пациентов отмечали значительное уменьшение отечности, болевых ощущений, повышенной чувствительности к раздражающим факторам. В результате приема Имудона уже к концу первого курса при программном применении 73% пациентов снизили набор и количество применяемых медикаментов, при сохраняющихся тенденциях к нормализации местных и общих составляющих заболевания. Положительный результат терапии отметили как "хороший" и "отличный" 90% пациентов II группы и 75% III группы. При этом оценки врачей "хороший" и "отличный" составили 85 и 80% соответственно.

На фоне улучшения местного процесса подавляющее большинство пациентов отмечали улучшение общего самочувствия, работоспособности, настроения.

При исследовании состава и процента выявляемости микрофлоры и иммунного ответа к ней во II и III группах получены данные, иллюстрируемые рисунками 2 и 3.

Рисунок 2. Изменение микробного пейзажа и иммунного ответа к некоторым инфекционным антигенам в процессе лечения Имудоном

Рисунок 3. Влияние Имудона на микробный состав слизистой полости рта и иммунный ответ к инфекционным антигенам у пациентов

Как видно из рисунков 2 и 3, клинический эффект достоверно коррелировал с результатами, полученными при исследовании микробиологического состава слизистой оболочки полости рта и специфического гуморального ответа на них. Обращает на себя внимание факт уменьшения процента элиминации условно- и патогенных микроорганизмов. Объяснением этому мы считаем клинически значимое снижение клеточного звена иммунитета у пациентов III клинической группы.

Так, характеристика инфекционно-воспалительного заболевания слизистой полости рта и пародонта, хроническое рецидивирующее течение, торпидность к многочисленным курсам комплексной терапии позволяют отнести эту группу пациентов к лицам с различными формами и стадиями вторичной иммунной недостаточности. При анализе параметров иммунного статуса по тестам II уровня было получено подтверждение этому выводу. Так, у 71% пациентов III клинической группы были детектированы разнонаправленные изменения по 2 и более параметрам, характеризующим функционирование различных звеньев иммунной системы. Прежде всего изменения касались основных клеточных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов: CD 4+, CD 8+, CD 25+, CD 19+, CD 71+, натуральных киллеров CD 16/56+. Функциональные тесты отражали гиперактивационный характер и напряжение систем иммунитета. После программы терапии Имудоном была зафиксирована тенденция к нормализации измененных клеточных и функциональных параметров.

Выводы

1. Применение Имудона в комплексной и комбинированной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний слизистых полости рта и пародонта оказывает положительный эффект на течение заболевания.
2. При лечении Имудоном наблюдается сокращение длительности воспалительного процесса на 30-60%, значительное уменьшение болезненных проявлений (на 65-85%), снижение сроков сепаративных процессов в среднем на 25-35%, снижение потребности применения антибактериальных препаратов в 3 раза.
3. Ни в одном случае не было зафиксировано каких-либо осложнений, побочных эффектов или нежелательных явлений при приеме Имудона как при однокурсовом, так и программном лечении.
4. Использование Имудона у пациентов с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, патологией желудочно-кишечного тракта приводит к уменьшению клинических проявлений заболеваний, уменьшению потребности в интенсивности, дозах и сроках применения этиопатогенических лекарственных средств.

Таким образом, при нарушении в системе неспецифических факторов защиты как на уровне местных изменений, так и системном, Имудон оказывает положительное влияние, что подтверждается объективными данными исследований. Анализ клинических и клинико-лабораторных исследований позволяет отнести препарат к специфическим иммуномодулирующим средствам для коррекции нарушений местной защиты слизистых. Имудон оказывает положительное влияние на течение и прогноз как основного, так и сопутствующих этиопатогенетически связанных болезней.

Литература

1. Шумский А.В. Имудон в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта. Стоматология. - 2000. - T. 79, № 6. - C. 53-54.
2. Медуницин Н.В. Иммунологическая безопасность медицинских биологических препаратов. Сб. тр. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М., 1997.
3. Сапин М.Р., Этинген А.Е. Иммунная система человека. - М.: Медицина, 1996.
4. Хаитов P.M. и соавт. Иммунология. - М., Медицина, 2000.
5. Черешнев В.А., Морова А.Л. Экологические аспекты вирусоносительства // Иммунология. - 1998. - № 3. - C. 157-163.
6. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - № 1. - C. 9-16.